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Pesquisa revela mecanismos desconhecidos do envelhecer

Publicado por leticiapfuentes@gmail.com - Monday, 28 March 2016

Cientistas da USP revelam a função de uma proteína – conhecida como DVL-2 – no processo de envelhecimento, o que pode contribuir para combater doenças neuro-degenerativas, como Alzheimer e Parkinson

Foto: Marcos Santos

Pesquisa traz esperança contra males da idade

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VALÉRIA DIAS

Agência USP de Notícias

Um grupo de pesquisadores do Departamento de Farmacologia do Instituto de Ciências Biomédicas (ICB) da USP é pioneiro ao mostrar o envolvimento de uma proteína – conhecida como DVL-2 – no processo de envelhecimento. A diminuição dessa proteína na célula favorece a vulnerabilidade dos neurônios e contribui para a manutenção da inflamação crônica do sistema nervoso. A chamada neuroinflamação, tão comum em idosos, parece ser um dos principais fatores para o surgimento de doenças neurodegenerativas, como Alzheimer e Parkinson.

Foto: Marcos Santos

Ana Maria Orellana: diminuição da proteína causa vulnerabilidade dos neurônios

Os resultados estão descritos em artigo publicado em dezembro passado na revista Aging (disponível em www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26647069). O trabalho é parte da dissertação de mestrado da pesquisadora Ana Maria Marques Orellana, realizada sob a orientação do professor Cristoforo Scavone, do ICB.

Equilíbrio – Várias substâncias, entre elas enzimas, proteínas, aminoácidos e receptores, estão envolvidas na manutenção do equilíbrio do organismo. Elas atuam através das chamadas vias de sinalização celular, que são “caminhos” por onde elas interagem entre si e com outras substâncias, a fim de manter esse equilíbrio. Porém, com o envelhecimento, isso é modificado. Duas principais vias de sinalização interagem e influenciam esse processo. Elas recebem os nomes de WNT/β-catenina e via do glutamato.

Alguns grupos de pesquisa já mostraram o papel da WNT/β-catenina no envelhecimento e sua diminuição nessa fase. “Neste estudo, nosso grupo de trabalho também confirmou esses dados. Mas a maior contribuição foi descobrir que a chave está na proteína DVL-2″, destaca o professor Scavone.

A função da WNT/β-catenina é ir para o núcleo da célula ativar genes associados com a sobrevivência celular. Para isso, ela conta com a ajuda da DVL-2, proteína utilizada pela WNT para impedir a ação de uma enzima chamada GSK3β. Essa enzima transfere para a β-catenina um grupo de fosfatos. Ao receber esses fosfatos, em vez de ir para o núcleo da célula ativar genes, ela vai para a degradação. “Por isso, quanto mais a DVL-2 estiver diminuída, mais a GSK3β vai fosforilar e, consequentemente, menos β-catenina chegará no núcleo”, esclarece.

O professor relata que a diminuição da DVL-2 está associada à alteração da expressão de genes que a regulam e também à degradação decorrente do próprio ciclo celular. “Existe ainda a hipótese de que o aumento da neuroinflamação leva à diminuição dessa proteína”, lembra.

De acordo com Scavone, os resultados desse e de outros trabalhos do grupo apontam para a possibilidade da criação, na farmacologia, de compostos que tenham o potencial de aumentar a DVL-2 nas células.

Foto: Marcos Santos

Professor Cristoforo Scavone

Morte cerebral – Há ainda outros fatores que precisam ser levados em conta. O estresse crônico faz aumentar, no organismo, uma substância que, em níveis normais, atua como anti-inflamatório – os chamados glicocorticoides. “Mas, em níveis elevados e crônicos, eles desregulam a sinalização entre as células do sistema nervoso central, levando à hiperatividade da glia”, afirma o professor, referindo-se ao conjunto de células que tem a função de dar suporte ao sistema nervoso.

Quando o organismo está em equilíbrio, a glia protege os neurônios e remove o excesso de glutamato – um neurotransmissor que, em excesso, pode se tornar tóxico e matar as células neuronais. “A glia remove o excesso de glutamato, mas, quando está hiperativada, produz muitos mediadores que irão aumentar ainda mais a produção de glutamato. Tanto o estresse crônico como os glicocorticoides são estímulos interpretados como lesivos ao sistema nervoso e levam à neuroinflamação”, diz.

O projeto contou com apoio financeiro da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp), do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico, e do Núcleo de Apoio à Pesquisa em Neurociência Aplicada (Napna). O estudo teve como colaboradores Andrea Rodrigues Vasconcelos, Jacqueline Alves Leite, Larissa de Sá Lima, Diana Zukas Andreotti, Carolina Demarchi Munhoz e Elisa Mitiko Kawamoto, todos do ICB.

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Conhecer ação de proteína ajuda a entender doenças

Dados na literatura sugerem a existência de uma interação entre a via de sinalização WNT/β-catenina – estudada pelo professor Cristoforo Scavone e sua equipe – e a ativação de um fator de transcrição – conhecido como NF-kB – que modula genes anti e pró-inflamatórios. Se os genes NF-kB forem ativados no neurônio, eles atuam como protetores e modulam genes que irão proteger esses neurônios. Mas, no envelhecimento, eles modulam genes que podem levar à morte neuronal.

Dentre os fatores modulados pelo NF-kB estão as citocinas. Um tipo dessas citocinas – a TNF-a – é um mediador pró- inflamatório que, no envelhecimento, está aumentado, favorecendo um aumento no cérebro do glutamato (neurotransmissor que, em excesso, pode matar as células normais). Outro tipo de citocina modulada pelo NF-KB – a interleucina 10 – exerce uma função anti-inflamatória, mas no envelhecimento ela está diminuída.

“Esses dados mostram que, com o envelhecimento, o cérebro torna-se mais suscetível aos efeitos deletérios da inflamação crônica, por meio dos glicocorticoides e da via NF-kB. É preciso ainda levar em conta a diminuição de vias potencialmente benéficas, como a da WNT”, aponta Scavone. “Entender como a DVL-2 influencia esse quadro será muito importante para ajudar na compreensão das doenças neurodegenerativas associadas ao envelhecimento.”